一窥癌症：人类扭曲态

你是谁，你来自何方？

我来自于你，我是另一个你。

我是我，你怎么会是我？

我是你的突变体，你们称之为「扭曲态」。

你为何会出现？

一切事物都有偏差，我是你犯下的错误。

难道没办法避免错误吗？

除了死亡，任何人都逃不脱这一宿命。

那你的宿命呢？

我的宿命是你，你活下来是我唯一的希望。

会有一天，我能一直活下去吗？

不排除可能，但那一天，你已不再是你，可能是我，可能是其他，也可能成了神。

— By 夜航星

本书作者悉达多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），是印度裔美籍肿瘤医生、生物学家，主要研究癌细胞的生理机制、白血病的免疫疗法和骨骼-软组织形成干细胞。此外，他还是科普作家，著有《众病之王》、《基因传》等，其中《众病之王》获得 2011 年非虚构类普利策奖。

癌症往事

医学行业知道癌症已经 3000 多年，直到近两个世纪，随着孟德尔、沃森、克里克等人逐步揭开基因秘密，人类才知晓癌症起于何处，有了治疗特定癌症的方法。《众病之王》讲述了癌症千百年的历史，从引发人类恐惧并被赋予其邪恶隐喻的黑胆汁，到二十一世纪作为人类日常生活一部分的癌症。

不明所由

中世纪，约翰尼斯·史卡尔提特斯（Johannes Scultetus），记述了一种乳房切除术—用火、酸和皮革绑缚来做外科乳腺癌移除。这一类最原始的攻击癌症方法，在二十世纪之前，一直是治疗癌症的唯一选择，只是器材变先进，手法变高超，切除范围变得更肆无忌惮而已。

直到 1947 年，西德尼·法伯发现了一种叶酸类似物氨基蝶呤，能够（通过阻断细胞代谢）杀死骨髓中快速增殖的细胞。他利用氨基蝶呤实现了急性淋巴细胞白血病的短暂缓解，开启了化疗在癌症治疗中的应用。在此基础上，埃米尔·弗雷、埃米尔·弗雷瑞克等人开创了细胞毒性药物组合化疗，结合使用 6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤部分或者全面地缓解症状，并且延长急性白血病患者的寿命。

之后，放疗作为一种能够替代外科手术的治疗手段出现，用于消灭局部癌症。亨利·卡普兰（Henry Kaplan）率先用放疗治愈了霍奇金氏病，将放疗引入到淋巴癌治疗。

扭曲的基因

随着生物学家逐步揭开基因真相，癌症理论开始形成。哈罗德·瓦缪斯（Harold Elliot Varmus）和迈克尔·毕晓普（Harold Elliot Varmus）共同发现癌症不由外源性病毒引起，而通过激活（所有正常细胞都含有的）内源性前体基因而引起，一同获得 1989 年诺贝尔生理学或医学奖。该发现为癌症的早期检测改进，疗效预测，以及靶标疗法的发展等提供了全新的策略。

正如，牛顿以对万有引力的理解，预言了 1758 年哈雷彗星的返回。瓦缪斯和毕晓普提出的癌变学说（即致癌基因的前体（原癌基因）存在于所有的正常细胞中，并在劳斯肉瘤病毒里找到了 src 原癌基因），也做了一次冒险性预测（risky prediction）— 原癌基因的突变体一定存在于癌细胞中。罗伯特·温伯格等人分别从癌细胞中发现了 Ras（Ras subfamily） 基因（正常细胞都有）的突变体，正如瓦缪斯和毕晓普所预测，Ras 基因在癌细胞中发生突变，尔后编码出的突变体蛋白，不可遏制地产生一种信号促使细胞持续分裂。之后，罗伯特等人又发现了肿瘤抑制基因 Rb1（Retinoblastoma gene）。

世纪之交

罗伯特·温伯格和道格拉斯·哈纳汉，于 2000 年 1 月发表了《癌症的标志》，标志着癌症研究在二十世纪一整个世纪的发展之后，峰回路转，回到「单一病因」的观念。该文将上百种不同类型和亚类型肿瘤的核心行为，归纳为以下六种核心机能的不同组合变换形式：

1. 生长信号的自给自足：由于致癌基因，例如 ras 或 myc 的活化，导致癌细胞获得了自主增殖（病理性有丝分裂）的能力。

2. 对抑制生长（抗增长）信号的不敏感性：癌细胞可以使肿瘤抑制基因失活，如成视网膜细胞瘤（Rb），通常能抑制生长。

3. 逃避细胞程序性死亡（细胞凋亡）：癌细胞能抑制和灭活引起细胞正常死亡的基因和通路。

4. 无限的复制潜力：癌细胞能激活特异性的基因通路，使它们代代增长永远不死。

5. 持续的血管新生：癌细胞通过肿瘤血管新生获得了从血液和血管里自给自足的能力。

6. 组织浸润和转移：癌细胞具有转移到其他器官、侵入其他组织并占据这些器官的能力，因此它们可以蔓延到身体各处。

带着癌症老去

农业生产力提升减少了饥饿和营养不良，疫苗发明让天花退出了历史，抗生素迎头痛击细菌，癌症在人类杀手排行榜上一路向前冲。全球每年约 800 万人死于癌症，我国居民医生罹患癌症概率为 22%，癌症成了许多人生活的一部分。

癌症治疗

根据癌细胞的弱点和癌症病例，主要疗法可归纳为六类。

两类传统疗法

1. 大多数癌症在系统性扩散之前源于局部性疾病，外科手术和放疗可将癌细胞彻底消灭，激素可使发病器官萎缩。

2. 某些癌细胞快速增长，药物可以此为标靶。

   例如，叶酸拮抗剂（如法伯的氨基喋呤）干扰叶酸代谢，剥夺所有细胞分裂所需的某种重要营养；氮芥、顺铂与 DNA 发生化学反应，致使 DNA 受损的细胞不能复制自己的基因，从而不能分裂；长春新碱（长春花毒）阻挠细胞分裂所需的架构「分子脚手架」的能力。

   缺点是细胞毒素同样会攻击正常细胞，负作用难以承受。

四类新疗法

1. 原癌基因和肿瘤抑制基因通常位于细胞信号通路的中枢。癌细胞之所以分裂和生长，是因为它们受驱于这些关键通路发出的「高度活跃」或「不活跃」的信号。这些通路在正常细胞中也存在，但是被严格地管控，潜在的肿瘤细胞依赖于这种永久激活的通路。

   例如，赫赛丁（Herceptin）作为 Her-2 的抗体，能够结合癌细胞表面的 Her-2 ，从而清除致癌基因过度活跃的信号，阻碍癌细胞生长，适用于 Her-2 阳性的癌症患者。

   另外，通过癌细胞基因测序，发现许多癌症中突变的核心通路有 13 条，可针对这些核心通路开发药物，而不去管「乘客」突变。

2. 突变、选择和生存不断地循环，创造出在生长失控之外又获得了其他额外特征的癌细胞。这些特征包括抗拒死亡的信号、全身性转移以及刺激血管生长。这些「癌症标志」并不是癌细胞的发明创造，而是由与身体正常生理类似的败坏过程衍生而来的，癌细胞征用并依赖这些过程。

   例如，格列卫能够滑入 Bcr-ab1 蛋白分子中央的一个窄小的楔形裂隙中，从而阻止癌细胞生殖。

3. 利用免疫系统在特定种类癌症中的作用。

   例如，治疗晚期黑素瘤的药物 Pembrolizumab，这种单克隆抗体可以阻断免疫细胞上 PD1 蛋白的活性，增强了针对于癌症的免疫活性。

4. 癌细胞微环境的作用，特定的癌细胞只入侵特定的组织。通过破坏癌细胞「避风港」，可减弱癌细胞的抗药能力。

治与不治

一些有明显弱点的癌症，如乳腺癌、慢性粒细胞白血病、霍奇金病和多数早期局部癌症，已经有了有效疗法。但晚期转移癌症，如转移性 Her-2 阴性乳腺癌和转移性胰腺癌，或者无法进行外科手术的癌症，如胆囊癌，目前疗效与 3000 年前没多少差别，癌症依旧是人类心口的刺。

提防死神

患有癌症，即使疗效好的癌症，也是可怕的经历。其一，治疗期也长达好几个月，甚至一辈子；其二，治愈后，病人还要多次复查；其三，未必那么幸运能够治愈。因此，即便逃不脱统计学概率，即便终究会因老而死，仍然有必要预防以降低非系统性风险。

致癌物清单

中国食品药品检定研究院安全评价研究所，根据世界卫生组织国际癌症研究机构 2017 年 10 月 27 日公布的致癌物清单进行的初步整理，将致癌物分为四个等级：

• 1 类致癌物：对人为确定致癌物。
• 2 类致癌物
  • 2A 类致癌物：对人很可能致癌，此类致癌物对人致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。
  • 2B 类致癌物：对人可能致癌，此类致癌物对人致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。
• 3 类致癌物：对人类致癌性可疑，尚无充分的人体或动物数据。
• 4 类致癌物：对人类很可能不致癌。

其中 1 类致癌物清单（共 120 种）：

备注：In prep. 表示相关研究结果尚未以电子版或印刷版形式公布。

防癌最小行动

针对日常容易遇见的致癌物，例如，酒精饮料、槟榔、加工过的肉类、中式咸鱼、烧煤、吸烟、汽车尾气、室外空气污染、含颗粒物的室外空气污染、二手烟草烟雾、焊接烟尘、木尘、太阳辐射，制定以下几项最小行动。

饮食

1. 如果去超市、小店买零食，那么不要把啤酒、RIO、槟榔、酱肉、香肠、牛肉干带出来。
2. 如果和朋友去聚会，那么要坚决少喝酒，以 300 ml 啤酒为上限，且不喝其他酒精度更高的酒。
3. 如果去食堂、快餐店或者其他餐饮店吃饭，那么不要点香肠、培根、咸鱼，而是点新鲜的鱼肉蛋奶作为蛋白质来源。

燃料、烟与尘

1. 如果回家路上遇见烧烤摊，或者出去吃饭，那么不要去买烧烤，真想吃，就买个榴莲过瘾。
2. 如果路上遇见烟尘很大的地方或者有人吸烟的地方，那么快速离开这个地方。
3. 如果上下班路上经过汽车拥堵的大马路或者空气污染严重，那么买一个能减轻汽车尾气和空污影响的口罩，带上口罩走路。

辐射

1. 如果太阳很大的天要出门，那么带上鸭舌帽。
2. 如果遇见辐射标志，那么快速离开附近。

参考

• 众病之王 (豆瓣)
• 世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单
• 250 年抗击癌症中的里程碑式进展- 北京大学肿瘤医院

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• 2019-07-17 补充开头的诗
• 2019-07-15 初稿